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Tozadenant e Droxidopa alleviano i sintomi della malattia di Parkinson


Due farmaci sperimentali, Tozadenant e Droxidopa, hanno mostrato risultati promettenti nel trattamento dei sintomi specifici nei pazienti con malattia di Parkinson.

Tozadenant è un antagonista dell’adenosina 2-alfa in grado di ridurre l’off time senza promuovere discinesie.

Il Droxidopa ( Northera ) è un profarmaco della Noradrenalina che dà sollievo a breve termine nello stordimento ( sensazione di testa vuota ) e nei capogiri, e riduce la ipotensione ortostatica, anche se l'effetto non sembra mantenersi a lungo.

L’off time, ossia la perdita del controllo dei sintomi tra le dosi dei tradizionali farmaci anti-Parkinson che stimolano la via dopaminergica, rappresenta un grave problema per i pazienti. Questa condizione è dovuta al fatto che, a causa degli effetti collaterali, non è possibile effettuare trattamenti ad alto dosaggio, pertanto si ricorre a una somministrazione frequente in relazione a una breve durata d'azione; gli effetti benefici svaniscono prima che i pazienti possano assumere un'altra dose.

Tozadenant è un antagonista orale selettivo dei recettori della adenosina 2-alfa, che sono localizzati nel corpo striato e aiutano a regolare la capacità di risposta dei recettori della dopamina ai loro ligandi. Bloccando questi recettori, si ritiene che Tozadenant potenzi l'attività dopaminergica in risposta alla dopamina endogena, mentre inibisce l’attività dei recettori metabotropici del glutammato ( mGluR ).

Nello studio di fase II condotto da Olanow e colleghi, 420 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a placebo oppure a uno di quattro dosaggi di Tozadenant per 12 settimane in aggiunta a dosi stabili di Levodopa. Tutti i pazienti presentavano almeno 2.5 ore di off time giornaliero al momento dell'arruolamento; la media tra i pazienti dello studio era di circa 6 ore.

Su una base modificata intent-to-treat ( circa il 20% dei pazienti non ha completato il trattamento ), le due dosi medie di Tozadenant hanno mostrato significative diminuzioni medie dal basale nell’off time alla 12.ma settimana: 120 mg due volte al giorno: -1.1 ore ( P=0.004 ); 180 mg due volte al giorno: -1.2 ore ( P=0.004 )

Le dosi di 60 e 240 mg due volte al giorno non hanno prodotto cambiamenti significativi dal basale rispetto al gruppo placebo.

L’on time ( realizzazione di un buon controllo dei sintomi ), compromesso da discinesie classificate come problematiche, non è aumentato dal basale in nessuno dei gruppi trattati con Tozadenant.

Le due dosi medie di Tozadenant inoltre sono risultate correlate a un miglioramento nei punteggi della scala UPDRS ( Unified Parkinson Disease Rating Scale ) parte III, e tutti i dosaggi hanno prodotto miglioramenti nei punteggi UPDRS parte I.

Gli eventi avversi ( non necessariamente correlati al trattamento ) hanno incluso: discinesia, nausea, vertigini, stitichezza, peggioramento dei sintomi parkinsoniani, insonnia e cadute.

Lo studio riguardante Droxidopa aveva lo scopo di dimostrare l'efficacia del farmaco nei confronti della ipotensione ortostatica neurogena.
La condizione si verifica spesso nella malattia di Parkinson, poichè la perdita dei neuroni dopaminergici compromette la funzione nervosa autonoma, in modo che l’organismo non sia più in grado di regolare la pressione sanguigna per compensare cambiamenti improvvisi nella postura. Di conseguenza, i pazienti possono subire un drastico calo della pressione sanguigna quando si alzano, con sintomi che vanno da vertigini lievi a perdita di coscienza.
Il meccanismo specifico è una carenza di Noradrenalina; la Droxidopa mira a correggere questo deficit.

In questo studio, Isaacson e colleghi hanno riportato i risultati in 197 pazienti ( su 225 arruolati ), che sono stati assegnati in modo casuale a placebo oppure a dosaggi di Droxidopa varianti da 100 a 600 mg tre volte al giorno per 8 settimane.

Dopo la prima settimana, sono state osservate riduzioni significative nei punteggi medi relativi allo stordimento e alle vertigini, rispetto al placebo ( P=0.008 ). Alla 8.a settimana, la differenza è diminuita talvolta evidenziando un forte trend ( P=0.077 ).

Allo stesso modo, la media della pressione arteriosa sistolica in piedi è risultata nettamente migliorata alla prima settimana, rispetto al placebo ( +6.8 mmHg, P=0.014 ), ma l'effetto è svanito alla settimana 8 ( +2.2 mmHg rispetto al placebo, P=0.414 ).

L’incidenza di cadute è apparsa notevolmente ridotta con Droxidopa ( media 0.38 a settimana contro 1.73 a settimana con il placebo ), ma la differenza non ha raggiunto la significatività statistica.

Gli effetti indesiderati associati al trattamento con Droxidopa sono stati: mal di testa, vertigini, ipertensione, nausea e senso di stanchezza. ( Xagena2013 )

Fonte: American Academy of Neurology ( AAC ) Meeting, 2013

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