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Stress ossidativo, disfunzione mitocondriale e risposte allo stress cellulare nelle malattie neurodegenerative


Esiste una significativa evidenza che nella patogenesi di diverse malattie neurodegenerative, tra cui la malattia di Parkinson, la malattia di Alzheimer, l’atassia di Friedreich ( FRDA ), la sclerosi multipla e la sclerosi laterale amiotrofica, sia implicata la generazione di specie reattive dell’ossigeno ( ROS ) e/o di specie reattive dell’azoto ( RNS ) associata alla disfunzione mitocondriale.

Il genoma mitocondriale può avere un importante ruolo nella patogenesi di queste malattie e l’evidenza che i mitocondri siano un sito di danno nelle malattie neurodegenerative si basa in parte sulla riduzione dell’attività della catena respiratoria nella malattia di Parkinson, di Alzheimer e di Huntington.

La precisa sequenza di eventi nella patogenesi dell’atassia di Friedreich non è ben definita.

L’alterato metabolismo intramitocondriale con aumento dei livelli di ferro libero, ed una difettiva catena respiratoria mitocondriale, associata ad un’aumentata generazione di radicali liberi e danno ossidativo, possono rappresentare un possibile meccanismo in grado di compromettere la vitalità cellulare.

La frataxina, una proteina mitocondriale, può detossificare i ROS mediante attivazione della glutatione perossidasi ed aumento dei tioli.
La ridotta espressione della proteina frataxina è associata all’atassia di Friedreich.

L’eterogeneità dei fattori eziologici rendono difficile definire con precisione il principale fattore clinico di inizio della malattia e della sua progressione.

Ci sono evidenze che lo stress ossidativo e l’alterato metabolismo proteico siano due elementi essenziali nella patogenesi dell’atassia di Friedreich.

Il cervello dei pazienti con atassia di Friedreich subiscono molti cambiamenti in risposta allo “shock termico��? ( “heat shock��?), una forma di risposta allo stress.

Nel sistema nervoso centrale, la sintesi della proteina “heat shock��? ( HSP ) è indotta non solo dopo ipertermia, ma anche dopo alterazioni nell’ambiente redox intracellulare.

Le principali malattie neurodegenerative ( malattia di Alzheimer, malattia di Parkinson, sclerosi laterale amiotrofica, sclerosi multipla, malattia di Huntington, atassia di Friedreich ) sono tutte associate alla presenza di proteine anormali.

Tra le proteine “hot shock��?, HSP-32, anche nota come HO-1 ( eme ossigenasi-1 ), sembra avere un ruolo importante.
HO-1 potrebbe rappresentare un sistema protettivo potenzialmente attivo contro il danno ossidativo a livello cerebrale.

La manipolazione dei meccanismi di difesa cellulari endogeni, come la risposta “heat shock��? attraverso antiossidanti nutrizionali, composti farmacologici o trasduzione genica, potrebbe rappresentare un innovativo approccio nelle malattie neurodegenerative.( Xagena2005 )

Calabrese V et al, J Neurol Sci 2005, Epub ahead of print

Neuro2005


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