Risdiplam ( Evrysdi ) è una piccola molecola orale approvata per il trattamento dei pazienti con atrofia muscolare spinale, con approvazione per l'uso nei pazienti con atrofia muscolare spinale di tipo 2 e di tipo 3 concessa sulla base di dati non-pubblicati.
Il farmaco modifica lo splicing pre-mRNA del gene SMN2 per aumentare la produzione di SMN funzionale.
Sono state studiate la sicurezza e l'efficacia di Risdiplam nei pazienti con atrofia muscolare spinale di tipo 2 o non-deambulante di tipo 3.
In questo studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, sono stati reclutati pazienti di età compresa tra 2 e 25 anni con atrofia muscolare spinale 5q autosomica recessiva di tipo 2 o di tipo 3 confermata da 42 ospedali in 14 Paesi in Europa, Nord America, Sud America e Asia.
I partecipanti erano eleggibili se non erano deambulanti, potevano sedere in modo indipendente e avevano un punteggio di almeno 2 nella voce A del modulo Revised Upper Limb.
I pazienti sono stati stratificati per età e assegnati in modo casuale in cieco a ricevere Risdiplam orale giornaliero, alla dose di 5.00 mg per individui di peso maggiore o uguale a 20 kg o 0.25 mg/kg per individui di peso inferiore a 20 kg o placebo orale giornaliero.
L'endpoint primario era il cambiamento rispetto al basale nel punteggio totale Motor Function Measure in 32 punti al mese 12.
Tutti gli individui che erano stati assegnati in modo casuale a Risdiplam oppure placebo e che non soddisfacevano i criteri per l'esclusione dei punti mancanti prespecificati, sono stati inclusi nell'analisi primaria di efficacia.
Gli individui che hanno ricevuto almeno una dose di Risdiplam oppure placebo sono stati inclusi nell'analisi di sicurezza.
Tra il 2017 e il 2018, 180 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Risdiplam ( n=120 ) o placebo ( n=60 ).
Per l'analisi dell'endpoint primario sono stati inclusi 115 pazienti del gruppo Risdiplam e 59 pazienti del gruppo placebo.
Al mese 12, la variazione media dei minimi quadrati rispetto al basale nella Motor Function Measure in 32 punti è stata 1.36 nel gruppo Risdiplam e -0.19 nel gruppo placebo, con una differenza di trattamento di 1.55 ( P=0.016 ) a favore di Risdiplam.
In tutto 120 pazienti che hanno ricevuto Risdiplam e 60 che hanno ricevuto placebo sono stati inclusi nelle analisi di sicurezza.
Gli eventi avversi segnalati in almeno il 5% in più dei pazienti che hanno ricevuto Risdiplam rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo sono stati: piressia ( 25 su 120 pazienti, 21%, che hanno ricevuto Risdiplam vs 10 su 60 pazienti, 17%, che hanno ricevuto placebo ), diarrea ( 20, 17%, vs 5, 8% ), rash ( 20, 17%, vs 1, 2% ), ulcere della bocca e aftose ( 8, 7%, vs 0 ), infezioni del tratto urinario ( 8, 7%, vs 0 ) e artralgie ( 6, 5%, vs 0 ).
L'incidenza di eventi avversi gravi è risultata simile tra i gruppi di trattamento ( 24, 20%, su 120 pazienti nel gruppo Risdiplam; 11 su 60 pazienti, 18%, nel gruppo placebo ), ad eccezione della polmonite ( 9, 8%, nel gruppo Risdiplam; 1, 2%, nel gruppo placebo ).
Risdiplam ha determinato un miglioramento significativo della funzione motoria rispetto al placebo nei pazienti di età compresa tra 2 e 25 anni con atrofia muscolare spinale di tipo 2 o di tipo 3 non-deambulante.
Le analisi esplorative per sottogruppi hanno mostrato che la funzione motoria era generalmente migliorata negli individui più giovani e stabilizzata negli individui più anziani, il che richiede conferma in ulteriori studi.
SUNFISH Parte 2 è in corso e fornirà ulteriori prove riguardanti la sicurezza e l'efficacia a lungo termine di Risdiplam. ( Xagena2022 )
Mercuri E et al, Lancet Neurology 2022; 21: 42-52
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