La malattia del motoneurone rappresenta un gruppo di malattie progressive e incurabili caratterizzate dalla perdita selettiva dei motoneuroni, che determina un'urgente necessità di rapida identificazione di terapie efficaci che modifichino la malattia.
Lo studio MND SMART ha testato la sicurezza e l'efficacia di promettenti interventi in modo efficiente e definitivo rispetto a un singolo gruppo di controllo con placebo contemporaneo.
Sono stati riportati i risultati dell'analisi provvisoria di fase due per Memantina ( Ebixa ) e Trazodone.
MND SMART è uno studio di fase 3 condotto da ricercatori, in doppio cieco, controllato con placebo, multibraccio, multistadio, randomizzato, adattivo, con reclutamento in 20 centri ospedalieri nel Regno Unito.
I soggetti di età superiore ai 18 anni con diagnosi confermata di sclerosi laterale amiotrofica classificata secondo i criteri El Escorial rivisti, sclerosi laterale primaria, atrofia muscolare progressiva o paralisi bulbare progressiva, indipendentemente dalla durata della malattia, erano idonei allo screening.
I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere Trazodone orale 200 mg una volta al giorno, Memantina orale 20 mg una volta al giorno o placebo abbinato.
Le misure di esito co-primarie erano il funzionamento clinico, misurato dal tasso di variazione alla scala ALSFRS-R ( Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale Revised ), e la sopravvivenza. I confronti sono stati condotti in quattro fasi, con criteri predefiniti per l'interruzione alla fine delle fasi uno e due.
E' stata riportata l'analisi provvisoria dei risultati della fase due, che è stata effettuata quando 100 partecipanti per gruppo ( esclusi i sopravvissuti a lungo termine, definiti da più di 8 anni dalla diagnosi al basale ) hanno completato un minimo di 12 mesi di follow-up per i farmaci sperimentali candidati.
Nel periodo 2020-2023 ( blocco del database per l'analisi provvisoria due ), 554 persone con una malattia del motoneurone sono state assegnate in modo casuale a Memantina ( 183, 33% ), Trazodone ( 185, 33% ) oppure placebo ( 186, 34% ).
La popolazione primaria dell'analisi provvisoria comprendeva 530 partecipanti, di cui 175 ( 33% ) erano stati assegnati a Memantina, 175 ( 33% ) erano stati assegnati a Trazodone e 180 ( 34% ) erano stati assegnati a placebo.
Nel corso di 12 mesi di follow-up, il tasso medio di variazione al mese in ALSFRS-R è stato -0.650 per Memantina, -0.625 per Trazodone e -0.655 per placebo ( differenza media stimata Memantina vs placebo 0.033; P unilaterale=0.36; Trazodone vs placebo: 0.065, -0.051; P unilaterale=0.24 ).
I valori P unilaterali erano entrambi superiori alla soglia di significatività del 10%, indicando che né il gruppo Memantina né il gruppo Trazodone soddisfacevano i criteri per la continuazione.
C'erano 483 partecipanti con almeno un evento avverso ( 145, 77%, con placebo, 170, 91%, con Memantina e 168, 90%, con Trazodone ). C'erano 88 partecipanti con almeno un evento avverso grave ( 37, 20%, con Memantina, 27, 14%, con Trazodone e 24, 13%, con placebo ).
In totale 11 eventi avversi gravi hanno portato all'interruzione del trattamento. Non c'è stata alcuna differenza di sopravvivenza tra i confronti, con 49 decessi nel gruppo Memantina, 52 decessi nel gruppo Trazodone e 48 decessi nel gruppo placebo.
Né Memantina né Trazodone hanno migliorato gli esiti di efficacia rispetto al placebo. Questo risultato è sufficientemente potente da giustificare l'assenza di ulteriori test su Trazodone o Memantina nella malattia del motoneurone alle dosi valutate in questo studio.
Il design multibraccio multistadio ha mostrato importanti benefici nel ridurre i tempi, i costi e il numero di partecipanti per raggiungere un risultato definitivo. ( Xagena2024 )
Pal S et al, Lancet Neurology 2024; 23: 1097-1107
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