In uno studio precedente di fase 3 in pazienti con sclerosi laterale amiotrofica ( SLA ), Edaravone ( Radicut ) non ha mostrato una differenza significativa nel punteggio ALSFRS-R ( Revised ALS Functional Rating Scale ), rispetto al placebo.
L'analisi post-hoc di questi dati ha rivelato che i pazienti in uno stadio precoce con diagnosi definita o probabile di sclerosi laterale amiotrofica, definita dai criteri El Escorial rivisti, che hanno soddisfatto una serie selezionata di criteri di inclusione, hanno mostrato una maggiore grandezza dell'effetto rispetto alla popolazione di studio completa.
Si è cercato di convalidare questo risultato post-hoc e valutare la sicurezza e l'efficacia di Edaravone in uno studio di fase 3 incentrato sui pazienti con sclerosi laterale amiotrofica in fase iniziale che hanno soddisfatto i criteri di inclusione dell'analisi post-hoc.
In questo studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, pazienti di età compresa tra 20 e 75 anni con sclerosi laterale amiotrofica di grado 1 o 2 nella Japan ALS Severity Classification, punteggi di almeno 2 punti su tutte le 12 voci di ALSFRS-R, capacità vitale forzata dell'80% o superiore, sclerosi laterale amiotrofica definita o probabile secondo i criteri El Escorial rivisti, e durata della malattia di 2 anni o meno sono stati reclutati da 31 ospedali in Giappone.
I pazienti eleggibili hanno anche avuto una diminuzione di 1-4 punti nel punteggio ALSFRS-R durante un periodo di osservazione di 12 settimane prima della randomizzazione.
I pazienti che rispondevano a tutti i criteri sono stati quindi assegnati in modo casuale a ricevere 60 mg di Edaravone per via endovenosa o placebo salino per via endovenosa per 6 cicli ( 4 settimane per ciclo con 2 settimane on, 2 settimane off ) per una durata totale del trattamento di 24 settimane.
Nel ciclo 1, il farmaco in studio o il placebo sono stati somministrati una volta al giorno per 14 giorni entro un periodo di 14 giorni, seguito dal periodo libero da farmaci.
Nel ciclo 2 e successivamente, il farmaco in studio o il placebo sono stati somministrati per 10 giorni in un periodo di 14 giorni, seguito da un periodo libero da farmaci di 2 settimane.
L'esito primario di efficacia era la variazione nel punteggio ALSFRS-R dal basale a 24 settimane ( o alla sospensione se questa avveniva dopo il terzo ciclo ) dopo la randomizzazione.
L'esito primario è stato valutato in tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una infusione di trattamento, avevano almeno una valutazione post-basale e avevano raggiunto la fine del ciclo 3.
Per i pazienti con valori mancanti alla fine del ciclo 6, i dati sono stati imputati dal metodo di ultima osservazione compiuta ( LOCF ), a condizione che i pazienti avessero completato almeno il ciclo 3.
La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una infusione di trattamento e avevano almeno una valutazione post-basale.
Tra il 2011 e il 2014 sono stati arruolati 192 pazienti come potenziali partecipanti.
Di questi, 137 hanno completato il periodo di osservazione: 69 sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Edaravone e 68 sono stati assegnati in modo casuale a ricevere placebo.
68 pazienti trattati con Edaravone e 66 con placebo sono stati inclusi nell'analisi di efficacia primaria.
Per l’esito primario, il cambiamento nel punteggio ALSFRS-R è stato -5.01 nel gruppo Edavarone e -7.50 nel gruppo placebo.
La differenza media dei minimi quadrati tra i gruppi è stata 2.49 ( P=0.0013 ) a favore di Edaravone.
Eventi avversi emergenti dal trattamento sono stati riportati in 58 pazienti ( 84% ) trattati con Edaravone e 57 pazienti ( 84% ) trattati con placebo.
11 pazienti ( 16% ) trattati con Edaravone e 16 ( 24% ) trattati con placebo hanno presentato eventi avversi gravi, e un paziente ( 1% ) trattato con Edaravone e 4 pazienti ( 6% ) trattati con placebo hanno manifestato eventi avversi ( una disfagia nel gruppo Edaravone e una dispnea, due disturbi respiratori e un rash nel gruppo placebo ) che hanno portato al ritiro dallo studio.
Edaravone ha mostrato efficacia in un piccolo sottogruppo di persone con sclerosi laterale amiotrofica che hanno soddisfatto i criteri identificati nell'analisi post-hoc di uno studio precedente di fase 3, mostrando un calo significativamente minore del punteggio ALSFRS-R rispetto al placebo.
Non vi è alcuna indicazione che Edaravone possa essere efficace in una più ampia popolazione di pazienti con sclerosi laterale amiotrofica che non soddisfano i criteri. ( Xagena2017 )
Edaravone (MCI-186) ALS 19 Study Group, Lancet Neurology 2017; 16: 505-512
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