La neurodegenerazione associata alla pantotenato-chinasi ( PKAN ) è una rara malattia genetica caratterizzata da distonia generalizzata progressiva e accumulo di ferro nel cervello.
Si è valutato se il chelante del ferro Deferiprone ( Ferriprox ) possa ridurre il ferro cerebrale e rallentare la progressione della malattia.
È stato condotto uno studio di 18 mesi, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ( TIRCON2012V1 ), seguito da uno studio di estensione in aperto di 18 mesi pre-pianificato, in pazienti con PKAN in quattro ospedali in Germania, Italia, Inghilterra e Stati Uniti.
I pazienti di età pari o superiore a 4 anni con una diagnosi geneticamente confermata di PKAN, un punteggio totale di almeno 3 punti alla scala Barry-Albright Dystonia ( BAD ) e nessuna evidenza di carenza di ferro, neutropenia o funzionalità epatica o renale anormale sono stati assegnati in modo casuale a ricevere una soluzione orale di Deferiprone ( 30 mg/kg al giorno divisi in due dosi uguali ) o placebo per 18 mesi.
Gli endpoint co-primari erano la variazione dal basale al mese 18 nel punteggio totale sulla scala BAD ( che misura la gravità della distonia in otto regioni del corpo ) e il punteggio al mese 18 alla scala Patient Global Impression of Improvement ( PGI-I ), che è un'interpretazione riportata dal paziente del miglioramento dei sintomi.
Sono state condotte analisi di efficacia su tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio e che hanno fornito una valutazione basale e almeno una valutazione di efficacia post-basale.
Sono state condotte analisi di sicurezza per tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
I pazienti che hanno completato lo studio randomizzato erano idonei ad arruolarsi in uno studio di estensione in aperto a braccio singolo di altri 18 mesi, in cui tutti i partecipanti hanno ricevuto Deferiprone con lo stesso regime dello studio principale.
Dopo uno screening di 100 pazienti potenziali, 88 sono stati assegnati in modo casuale al gruppo Deferiprone ( n=58 ) o al gruppo placebo ( n=30 ) tra il 2012 e il 2015.
Di questi, 76 pazienti hanno completato lo studio ( 49 nel gruppo Deferiprone e 27 nel gruppo placebo ).
Dopo 18 mesi, il punteggio alla scala BAD è peggiorato in media di 2.48 punti nei pazienti nel gruppo Deferiprone rispetto a 3.99 punti nei pazienti nel gruppo di controllo ( differenza -1.51 punti, P=0.076 ).
Nessun cambiamento soggettivo è stato rilevato come valutato dalla scala IGP-I: i punteggi medi al mese 18 erano 4.6 punti per i pazienti nel gruppo Deferiprone rispetto a 4.7 punti per quelli nel gruppo placebo ( P=0.728 ).
Nello studio di estensione, i pazienti che hanno continuato ad assumere Deferiprone hanno mantenuto un tasso di progressione della malattia simile a quello valutato dalla scala BAD ( 1.9 punti nei primi 18 mesi vs 1.4 punti nei secondi 18 mesi, P=0.268 ), mentre la progressione nei pazienti passati dal placebo al Deferiprone è sembrata rallentare ( 4.4 punti vs 1.4 punti, P=0.021 ).
I pazienti non hanno rilevato un cambiamento nelle loro condizioni dopo 18 mesi di trattamento aggiuntivi, come valutato dalla scala IGP-I, con punteggi medi di 4.1 punti nel gruppo Deferiprone-Deferiprone e di 4.7 punti nel gruppo placebo-Deferiprone.
Il Deferiprone è risultato ben tollerato e gli eventi avversi sono stati simili tra i gruppi di trattamento, ad eccezione dell'anemia, che è stata osservata in 12 pazienti su 58 ( 21% ) nel gruppo con Deferiprone, ma non è stata osservata in nessun paziente nel gruppo placebo.
Nessun paziente ha interrotto la terapia a causa di anemia e tre hanno interrotto a causa di neutropenia moderata.
C'è stato un decesso in ciascun gruppo dello studio di estensione, entrambi secondari all'aspirazione.
Il Deferiprone è risultato ben tollerato, ha raggiunto il target ( abbassamento del ferro nei gangli della base ) e ha rallentato in qualche modo la progressione della malattia a 18 mesi, sebbene non in modo significativo, come valutato dalla scala BAD.
Questi risultati sono stati confermati dai risultati di ulteriori 18 mesi di trattamento nello studio di estensione.
La scala soggettiva IGP-I è rimasta sostanzialmente invariata durante entrambi i periodi di studio, indicando che potrebbe non essere uno strumento adeguato per la valutazione della progressione della malattia nei pazienti con neurodegenerazione associata alla pantotenato-chinasi.
Lo studio ha fornito la prima indicazione di una diminuzione della progressione della malattia nei pazienti con neurodegenerazione con accumulo di ferro nel cervello. ( Xagena2019 )
Klopstock T et al, Lancet Neurology 2019; 18: 631-642
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