Nonostante la terapia multimodale, la sopravvivenza globale a 5 anni per il carcinoma squamocellulare del testa-collo ( HNSCC ) localmente avanzato è di circa il 50%.
È stata valutata l'aggiunta di Pembrolizumab ( Keytruda ) alla chemioradioterapia concomitante per carcinoma squamocellulare della testa e del collo localmente avanzato.
Nello studio randomizzato, in doppio cieco, di fase 3 KEYNOTE-412, i partecipanti con carcinoma squamocellulare del testa-collo localmente avanzato di nuova diagnosi, ad alto rischio, non-resecato, provenienti da 130 centri medici in tutto il mondo sono stati assegnati in modo casuale a Pembrolizumab 200 mg più chemioradioterapia oppure a placebo più chemioradioterapia.
La randomizzazione è stata stratificata in base alla scelta dello sperimentatore del regime di radioterapia, al sito del tumore e allo stato di p16 e allo stadio della malattia. Partecipanti e ricercatori erano all'oscuro delle assegnazioni del trattamento.
Pembrolizumab e placebo sono stati somministrati per via endovenosa una volta ogni 3 settimane per un massimo di 17 dosi ( 1 prima della chemioradioterapia, 2 durante la chemioradioterapia, 14 come terapia di mantenimento ).
La chemioradioterapia includeva Cisplatino ( 100 mg/m2 ) somministrato per via endovenosa una volta ogni 3 settimane per due o tre dosi e radioterapia a frazionamento accelerato o standard ( 70 Gy somministrati in 35 frazioni ).
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi analizzata in tutti i partecipanti assegnati in modo casuale.
La sicurezza è stata analizzata in tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio.
Nel periodo 2017-2019, 804 partecipanti sono stati assegnati in modo casuale al gruppo Pembrolizumab ( n=402 ) o al gruppo placebo ( n=402 ). 660 degli 804 partecipanti ( 82% ) erano maschi, 144 ( 18% ) erano femmine e 622 ( 77% ) erano bianchi.
Il follow-up mediano dello studio è stato di 47.7 mesi.
La sopravvivenza libera da eventi mediana non è stata raggiunta nel gruppo Pembrolizumab ed è stata di 46.6 mesi nel gruppo placebo ( hazard ratio, HR=0.83; log-rank P=0.043; soglia di significatività, P minore o uguale a 0.024 ).
In tutto 367 dei 398 partecipanti ( 92% ) trattati nel gruppo Pembrolizumab e 352 dei 398 partecipanti ( 88% ) trattati nel gruppo placebo hanno presentato eventi avversi di grado 3 o peggiore.
Gli eventi avversi di grado 3 o peggiore più comuni sono stati una diminuzione della conta dei neutrofili ( 108 dei 398 partecipanti, 27%, nel gruppo Pembrolizumab vs 100 dei 398 partecipanti, 25%, nel gruppo placebo ), stomatite ( 80, 20%, vs 69, 17% ), anemia ( 80, 20%, vs 61, 15% ), disfagia ( 76, 19%, vs 62, 16% ) e una diminuzione della conta dei linfociti ( 76, 19%, vs 81, 20% ).
Si sono verificati eventi avversi gravi in 245 partecipanti ( 62% ) nel gruppo Pembrolizumab rispetto a 197 partecipanti ( 49% ) nel gruppo placebo, più comunemente polmonite ( 43, 11%, vs 25, 6% ), danno renale acuto ( 33, 8%, vs 30, 8% ) e neutropenia febbrile ( 24, 6%, vs 7, 2% ).
Gli eventi avversi correlati al trattamento hanno portato al decesso di 4 partecipanti ( 1% ) nel gruppo Pembrolizumab ( 1 partecipante ciascuno per polmonite da aspirazione, malattia renale allo stadio terminale, polmonite e colangite sclerosante ) e 6 partecipanti ( 2% ) nel gruppo placebo ( 3 partecipanti per emorragia faringea e 1 partecipante ciascuno per emorragia orale, emorragia post-procedura e sepsi ).
Pembrolizumab più chemioradioterapia non ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da eventi rispetto alla sola chemioradioterapia in una popolazione con carcinoma squamocellulare del testa-collo localmente avanzato non-selezionata a livello molecolare.
Non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza. Il carcinoma squamocellulare della testa e del collo localmente avanzato rimane una malattia difficile da trattare che richiede approcci terapeutici migliori. ( Xagena2024 )
Machiels JP et al, Lancet Oncology 2024; 25: 572-587
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