Il Natalizumab ( Tysabri ) è un anticorpo monoclonale ricombinante che si lega all’alfa-integrina, una molecola di adesione presente sulla superficie dei linfociti T attivati e di altri leucociti mononucleati.
Il farmaco impedisce la migrazione dei leucociti attraverso l’endotelio fino al tessuto parenchimale infiammato riducendone probabilmente il passaggio attraverso la barriera ematoencefalica.
Natalizumab trova indicazione come monoterapia nei pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente per prevenire le recidive e rallentare la progressione della disabilità.
L’impiego del farmaco è stato autorizzato dall’Agenzia Europea dei Medicinali ( EMEA ) limitatamente ai seguenti gruppi:
a) pazienti che hanno fallito nella risposta ad un ciclo terapeutico completo ed adeguato con Interferone beta. I pazienti devono avere avuto almeno una recidiva nell’anno precedente mentre erano in terapia e presentare almeno 9 lesioni iperintense in T2 alla risonanza magnetica ( RM ) cerebrale o una lesione captante gadolinio ( opzione di seconda linea );
b) pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente grave ad evoluzione rapida, definita da due o più recidive disabilitanti in un anno e con una o più lesioni captanti gadolinio alla RM cerebrale o un aumento significativo del carico lesionale in T2 rispetto ad una precedente RM effettuata recentemente ( opzione di prima linea ).
In Italia il farmaco è rimborsabile in seconda linea dopo un trattamento con terapia immunomodulante per almeno dodici mesi e in prima linea nelle forme più aggressive di sclerosi multipla recidivante remittente.
In letteratura esistono numerose definizioni di paziente con sclerosi multipla non responder all’Interferone beta:
a) pazienti che presentano un incremento di punteggio all’Expanded Disability Status Scale ( EDSS ) confermato a sei mesi dopo due anni di trattamento;
b) presenza di qualsiasi ricaduta dopo due anni di trattamento con Interferone;
c) pazienti con una risposta alla terapia subottimale dopo un anno di trattamento e, quindi, probabilmente non responder sulla base di un modello analogico che valuta contemporaneamente le ricadute, la disabilità e la risonanza magnetica. Questo modello è abbastanza articolato e si basa sulla possibilità di esprimere tre gradi di giudizi ( rilevabile, preoccupante, da richiedere un intervento ) per ogni specifico esito (ricadute, disabilità e risonanza magnetica ). La risposta del paziente può essere classificata come sub-ottimale quando il giudizio è rilevabile per tutti e tre gli esiti; preoccupante per almeno due; tale da richiedere un intervento per almeno uno.
Di seguito sono riportati alcuni studi in cui gli autori hanno cercato di definire la quota di non responder o responder sottottimale al trattamento con Interferone beta.
In uno studio condotto su 242 pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente, che hanno ricevuto il trattamento con Interferone beta per almeno un anno, può essere considerato responder sottottimale il 35% sulla base del numero di ricadute ( almeno 2 nel periodo dello studio ), mentre il 28,5% sulla base della disabilità ( incremento di almeno 1 punto all’EDSS che persiste per almeno due visite consecutive con un intervallo di 6 mesi ).
In un altro studio di 147 pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente, trattati per almeno un anno con Interferone beta, la quota di pazienti non responder può essere definita pari:
• al 28% se si considera un tasso di ricaduta più alto durante il trattamento rispetto a quello riportato prima dell’inizio del trattamento;
• al 27% se la riduzione del tasso di ricadute durante il trattamento è maggiore del 30% rispetto al periodo precedente;
• al 56% se si considera l’osservazione di almeno una ricaduta durante il periodo di trattamento con Interferone beta;
• al 27% se si valuta la progressione di almeno un punto all’EDSS mantenuto dopo 6 mesi.
In una coorte di 2090 pazienti con sclerosi multipla, esposta ad Interferone beta per un periodo medio di tre anni, il 20% dei pazienti ha mostrato una progressione alla disabilità. Il 14,3% è stato definito come non responder considerando i pazienti con un tasso annuale di ricadute sempre maggiore rispetto a quello precedente l’inizio del trattamento per ogni anno di trattamento con interferone beta.
In quest’ultimo studio si è rilevato che il rischio di un peggioramento nella disabilità o nel tasso di ricadute è ridotto di circa 4-5 volte per i pazienti trattati per più di 4 anni rispetto a quelli trattati per un periodo inferiore a due anni.
Alla luce di tali considerazioni, appare evidente la mancanza di criteri condivisi e validati che permettano di identificare un paziente non responder all’Interferone beta.
Inoltre, per quanto concerne i dosaggi, non vi è accordo sulla definizione di ciclo terapeutico completo e adeguato.
Efficacia del Natalizumab
Lo studio AFFIRM ( Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis ) ha documentato una riduzione significativa rispetto al placebo del 59% delle ricadute ( HR = 0.41 ) e del 42% della disabilità ( HR = 0,58 ) dopo 2 anni di trattamento.
In questo studio, la definizione di ricadute utilizzata si riferisce a criteri clinici diversi ( Mc- Donald ) rispetto alle sperimentazioni precedenti condotte sull’Interferone ( Poser ); ciò rende le prove di efficacia disponibili sui due trattamenti difficilmente comparabili tra loro relativamente al tasso di ricadute annuali.
Uno studio di fase II ha rilevato che il numero di pazienti con almeno una ricaduta ( oggettiva e Non ) è significativamente diverso durante i 6 mesi di trattamento tra il gruppo trattato con placebo rispetto a quelli trattati con due dosaggi di Natalizumab. Questo dato non è stato confermato se si considera il numero di pazienti con almeno una ricaduta oggettiva.
Tutto questo probabilmente denota che nella storia di un paziente con sclerosi multipla la sequenza di ricadute oggettive ( e non ) è altamente variabile e può comportare anche una diversa valutazione dell’efficacia di un trattamento.
Nello studio AFFIRM, i dati disponibili sulla progressione della disabilità a 2 anni, definita sulla base di un incremento di almeno un punto all’EDSS, hanno mostrato un valore di hazard ratio di 0,55 versus un valore di 0,62 rilevato nello studio PRISMS ( Interferone beta-1a ) sulla progressione della disabilità persistente per 3 mesi.
Sempre dallo studio AFFIRM, i dati riferiti alla persistenza della disabilità per 6 mesi hanno rilevato un hazard ratio di 0,47 versus un valore di 0,57 riportato in un altro studio di valutazione dell’Interferone beta-1a nella sclerosi multipla recidivante-ricorrente.
I differenti standard utilizzati dalle diverse sperimentazioni e le prove fino ad oggi disponibili non consentono di affermare con certezza che il Natalizumab sia più efficace dell’Interferone beta; per questo, alcuni autori suggeriscono la necessità di condurre uno studio testa a testa.
Sicurezza del Natalizumab
Per quanto riguarda i dati sulla sicurezza, l’uso di Natalizumab è stato associato ad un rischio di leucoencefalite multifocale progressiva pari ad 1 caso ogni 1000 pazienti trattati per un periodo medio di trattamento pari a 17,9 mesi. Dei tre casi riportati in letteratura due sono risultati fatali.
Un altro elemento degno di essere sottolineato è la non trascurabile quota di pazienti inclusi nei trial registrativi che presenta una persistenza di anticorpi anti-Natalizumab ( 6% ), definita come un risultato positivo al test, che sia riproducibile almeno dopo sei settimane. Questi pazienti devono interrompere il trattamento in quanto nelle sperimentazioni cliniche controllate presentano anche un peggioramento delle loro condizioni cliniche.
Idealmente, su tutti i pazienti che ricevono un trattamento con Natalizumab dovrebbe essere quindi effettuata la ricerca degli anticorpi. Attualmente, invece, la scheda tecnica indica tale precauzione solo in caso di ridotta efficacia del farmaco o di persistenti eventi indesiderati correlati all’infusione, dopo circa 6 mesi di terapia.
Infine, l’1% dei pazienti dello studio AFFIRM ( 6/627 ) ha presentato tra i gravi eventi avversi la Recidiva di sclerosi multipla. Tale elemento risulta poco studiato con questo tipo di terapia, ma è bene precisare che il rischio di ricadute gravi nella sclerosi multipla non è stato finora segnalato per gli altri farmaci già in commercio. Le ragioni di questo fenomeno potrebbero anche essere in relazione con le diverse definizioni di ricadute adottate negli studi clinici su pazienti con sclerosi multipla.
Conclusioni
Farmaci come il Natalizumab pongono l’organo regolatorio di fronte al dilemma di non perdere una potenziale opportunità terapeutica per una patologia così grave ed invalidante e, nel contempo, di doverne decidere l’approvazione sulla base di dati ancora incompleti e di aspetti poco studiati.
Gli studi registrativi non hanno incluso la stessa tipologia di paziente considerata invece nelle indicazioni definite dall’EMEA ed inoltre alcuni aspetti, come la definizione dei tempi di wash-out nel passaggio dall’Interferone beta a Tysabri, rappresentano un momento critico nella pratica clinica.
L’Agenzia Italiana del Farmaco ( AIFA ), sulla base delle indicazioni di un gruppo composto da specialisti del settore ( Tavolo neurologico ), ha limitato per ragioni di sicurezza la prescrizione del Tysabri a specifici gruppi di pazienti che devono rispondere a determinate caratteristiche.
Le limitazioni adottate dall’AIFA restringono ulteriormente le indicazioni del farmaco già approvate dall’European Medicines Agency.
Per monitorarne prescrizione, follow-up e appropriatezza d’uso il Tysabri è stato inserito nel registro dei farmaci sottoposti a monitoraggio intensivo la cui prescrizione è subordinata alla registrazione e alla compilazione di schede dati.
La dispensazione del farmaco è ammessa esclusivamente nei Centri già individuati dalle singole Regioni per la prescrizione dei farmaci soggetti a nota limitativa 65 ( Glatiramer, Interferone beta-1a ed Interferone beta-1b ricombinanti ) . ( Xagena2007 )
Fonte: BIF- Bollettino d’Informazione sui Farmaci, 2007
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