Sporadiche malformazioni artero-venose del cervello, che sono connessioni morfologicamente anormali tra le arterie e le vene nel sistema vascolare cerebrale, sono una delle principali cause di ictus emorragico nei giovani adulti e nei bambini. La causa genetica di questo raro disturbo focale è sconosciuta.
Sono stati analizzati campioni di tessuto e sangue da pazienti con malformazioni artero-venose del cervello per rilevare mutazioni somatiche.
Sono stati eseguiti sequenziamenti dell’esoma di campioni di tessuto di malformazioni artero-venose del cervello da 26 pazienti nel gruppo di studio principale e di campioni di sangue accoppiati da 17 di quei pazienti.
Per confermare i risultati, sono state eseguite analisi PCR ( reazione a catena della polimerasi ) di campioni di tessuto di 39 pazienti nel gruppo di studio principale ( 21 con campioni di sangue abbinati ) e di 33 pazienti in un gruppo di convalida indipendente.
Sono stati esaminati i percorsi di segnalazione a valle, i cambiamenti nell'espressione genica e il fenotipo cellulare che sono stati indotti da mutazioni attivanti di KRAS, scoperte in campioni di tessuto.
Sono state rilevate mutazioni somatiche attivanti di KRAS nei campioni di tessuto da 45 dei 72 pazienti e in nessuno dei 21 campioni di sangue associati.
In colture arricchite di cellule endoteliali derivate da malformazioni artero-venose del cervello, sono state rilevate mutazioni KRAS e si è osservato che l'espressione di KRAS mutante ( KRASG12V ) nelle cellule endoteliali in vitro ha indotto aumento dell'attività di ERK ( chinasi regolata da segnale extracellulare ), aumento dell'espressione di geni correlati all'angiogenesi e segnalazione di Notch e il miglioramento del comportamento migratorio.
Questi processi sono stati invertiti mediante l'inibizione della segnalazione MAPK ( proteina chinasi attivata da mitogeno )-ERK.
Sono state identificate le mutazioni KRAS attivanti nella maggior parte dei campioni di tessuto delle malformazioni artero-venose del cervello analizzate.
Si pensa che queste malformazioni si sviluppino come risultato dell'attivazione indotta da KRAS della via di segnalazione MAPK-ERK nelle cellule endoteliali del cervello. ( Xagena2018 )
Nikolaev SI et al, N Engl J Med 2018; 378: 250-261
Neuro2018
