Il neuroblastoma è il tumore solido extracranico più comune nei bambini. Il neuroblastoma recidivante o refrattario è associato a un esito sfavorevole. È stata valutata la combinazione di Irinotecan - Temozolomide e Dasatinib - Rapamicina ( RIST ) in pazienti con neuroblastoma recidivante o refrattario.
Lo studio multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato, di fase 2 RIST-rNB-2011 ha reclutato 40 centri di oncologia pediatrica in Germania e Austria.
Pazienti di età compresa tra 1 e 25 anni con neuroblastoma recidivante ad alto rischio ( definito come recidiva di tutti gli stadi IV e stadi di amplificazione MYCN, dopo la risposta al trattamento ) o refrattario ( malattia progressiva durante il trattamento primario ), con performance status di Lansky e Karnofsky di almeno il 50%, sono stati assegnati a RIST ( gruppo RIST ) o Irinotecan-Temozolomide ( gruppo di controllo ), stratificando in base allo stato MYCN.
È stato confrontato RIST ( Rapamicina orale, carico 3 mg/m2 il giorno 1, mantenimento 1 mg/m2 nei giorni 2-4 e Dasatinib orale 2 mg/kg al giorno per 4 giorni con 3 giorni di pausa, seguiti da Irinotecan per via endovenosa 50 mg/m2 al giorno e Temozolomide orale 150 mg/m2 al giorno per 5 giorni con 2 giorni di pausa; un ciclo ciascuno di Rapamicina-Dasatinib e Irinotecan-Temozolomide per quattro cicli in 8 settimane, quindi due cicli di Rapamicina-Dasatinib seguiti da un ciclo di Irinotecan-Temozolomide per 12 settimane ) con Irinotecan-Temozolomide da solo ( con dosaggio identico al gruppo sperimentale ).
L'endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione è stato analizzato in tutti i pazienti eleggibili che hanno ricevuto almeno un ciclo di terapia.
La popolazione di sicurezza era composta da tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno un ciclo di terapia e avevano avuto almeno una valutazione di sicurezza post-basale.
Nel periodo 2013-2020, 129 pazienti sono stati assegnati in modo casuale al gruppo RIST ( n=63 ) o al gruppo di controllo ( n=66 ).
L'età media era di 5.4 anni. 124 pazienti ( 78 maschi, 63%, e 46 femmine, 37% ) sono stati inclusi nell'analisi di efficacia.
A un follow-up mediano di 72 mesi, la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 11 mesi nel gruppo RIST e di 5 mesi nel gruppo di controllo ( hazard ratio, HR=0.62; P=0.019 ).
La sopravvivenza libera da progressione mediana nei pazienti con MYCN amplificato ( n=48 ) è stata di 6 mesi nel gruppo RIST rispetto a 2 mesi nel gruppo di controllo ( HR 0.45; P=0.012 ); la sopravvivenza libera da progressione mediana nei pazienti senza MYCN amplificato ( n=76 ) è stata di 14 mesi nel gruppo RIST rispetto a 8 mesi nel gruppo di controllo ( HR 0.84; P=0.49 ).
Gli eventi avversi di grado 3 o peggiore più comuni sono stati neutropenia ( 54 su 67 pazienti, 81%, sottoposti a RIST rispetto a 49 su 60 pazienti, 82%, nel gruppo di controllo ), trombocitopenia ( 45, 67%, rispetto a 41, 68% ) e anemia ( 39, 58%, rispetto a 38, 63% ).
Sono stati segnalati 9 eventi avversi gravi correlati al trattamento ( 5 pazienti sottoposti a controllo e 4 pazienti sottoposti a RIST ).
Non si sono verificati decessi correlati al trattamento nel gruppo di controllo e si è verificato 1 decesso nel gruppo RIST ( insufficienza multiorgano ).
RIST-rNB-2011 ha dimostrato che il targeting del neuroblastoma recidivato o refrattario con MYCN amplificato con una combinazione metronomica guidata dalla via di un inibitore della multchinasi e di un inibitore di mTOR può migliorare la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza complessiva.
Questa efficacia esclusiva nel neuroblastoma recidivato con MYCN amplificato giustifica ulteriori indagini nell'ambito di prima linea. ( Xagena2024 )
Corbacioglu S et al, Lancet Oncology 2024; 25: 922-932
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