La malattia di Huntington è una malattia neurodegenerativa autosomica dominante causata dall’espansione ripetuta della tripletta CAG nella proteina huntingtina ( HTT ), con conseguente mutazione della proteina huntingtina.
IONIS-HTT-Rx ( HTT-Rx ) è un oligonucleotide antisenso progettato per inibire l'RNA messaggero della proteina HTT, e quindi ridurre le concentrazioni di huntingtina mutante.
È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, a dose multipla ascendente, di fase 1-2a che ha coinvolto adulti con malattia di Huntington in fase iniziale.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere HTT-Rx oppure placebo come somministrazione intratecale in bolo ogni 4 settimane per quattro dosi.
La selezione della dose è stata guidata da un modello preclinico nei topi e in primati non-umani che ha correlato il livello della dose alla riduzione della concentrazione di huntingtina.
L'endpoint primario era la sicurezza. L'endpoint secondario era la farmacocinetica di HTT-Rx nel liquido cerebrospinale ( CSF ).
Gli endpoint esplorativi prespecificati includevano la concentrazione di huntingtina mutante nel liquido cerebrospinale.
Dei 46 pazienti arruolati nello studio, 34 sono stati assegnati in modo casuale a ricevere HTT-Rx ( a livelli di dose crescente da 10 a 120 mg ) e 12 sono stati assegnati in modo casuale a ricevere placebo.
Ogni paziente ha ricevuto tutte e quattro le dosi e ha completato lo studio.
Eventi avversi, tutti di grado 1 o 2, sono stati riportati nel 98% dei pazienti. Non sono stati osservati eventi avversi gravi nei pazienti trattati con HTT-Rx.
Non ci sono stati cambiamenti avversi clinicamente rilevanti nelle variabili di laboratorio.
Le concentrazioni predose di HTT-Rx nel liquido cerebrospinale hanno mostrato dipendenza dalla dose fino alla dose di 60 mg.
Il trattamento con HTT-Rx ha comportato una riduzione dose-dipendente della concentrazione di huntingtina mutante nel liquido cerebrospinale ( variazione percentuale media rispetto al basale, 10% nel gruppo placebo e -20%, -25%, -28%, -42% e -38% nei gruppi di dosaggio di HTT-Rx di 10 mg, 30 mg, 60 mg, 90 mg e 120 mg, rispettivamente ).
La somministrazione intratecale di HTT-Rx a pazienti con malattia di Huntington in fase iniziale non è stata accompagnata da eventi avversi gravi.
Sono state osservate riduzioni dose-dipendenti delle concentrazioni di huntingtina mutante. ( Xagena2019 )
Tabrizi SJ et al, N Engl J Med 2019; 380: 2307-2316
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