Sono necessarie nuove opzioni terapeutiche per i pazienti affetti dalla sindrome di Lennox-Gastaut ( LGS ), un'encefalopatia epilettica, evolutiva, resistente al trattamento e profondamente compromettente.
Sono state valutate l'efficacia e la sicurezza della Fenfluramina ( Fintepla ) nei pazienti con sindrome di Lennox-Gastaut. z
Uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato a gruppi paralleli è stato condotto dal 2017 al 2019 e ha avuto una durata di 20 settimane.
I pazienti sono stati arruolati in 65 siti di studio in Nord America, Europa e Australia.
I pazienti inclusi avevano un'età compresa tra 2 e 35 anni con diagnosi confermata di sindrome di Lennox-Gastaut e avevano manifestato 2 o più crisi epilettiche alla settimana durante le 4 settimane basali.
Utilizzando un metodo intent-to-treat modificato ( mITT ), l'analisi dei dati è stata eseguita dal 2017 al 2019.
Il blocco del database è avvenuto nel 2020, e la data del rapporto finale nel 2021.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere una dose di 0.7 mg/kg/die o 0.2 mg/kg/die ( massimo 26 mg/die ) di Fenfluramina oppure placebo.
Dopo la titolazione ( periodo di 2 settimane ), i pazienti hanno assunto la dose randomizzata per altre 12 settimane.
L'endpoint primario di efficacia era la variazione percentuale rispetto al basale nella frequenza delle crisi convulsive atoniche nei pazienti che avevano ricevuto 0.7 mg/kg/die di Fenfluramina rispetto al placebo.
In totale 263 pazienti ( età mediana, 13 anni; 146 pazienti maschi, 56% ) sono stati randomizzati al gruppo 0.7 mg/kg/die di Fenfluramina ( n=87 ), al gruppo 0.2 mg/kg/die di Fenfluramina ( n=89 ) o gruppo placebo ( n=87 ).
La riduzione percentuale mediana nella frequenza delle crisi atoniche è stata di 26.5 punti percentuali nel gruppo Fenfluramina 0.7 mg/kg/die, 14.2 punti percentuali nel gruppo Fenfluramina 0.2 mg/kg/die e 7.6 punti percentuali nel gruppo placebo.
Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario di efficacia: i pazienti nel gruppo 0.7 mg/kg/die di Fenfluramina hanno raggiunto -19.9 punti percentuali ( P=0.001 ) di differenza mediana stimata nelle crisi atoniche dal basale versus placebo.
Un numero maggiore di pazienti nel gruppo con Fenfluramina 0.7 mg/kg/die ha ottenuto una risposta del 50% o superiore ( 22 su 87, 25%; P=0.02 ) rispetto al placebo ( 9 su 87, 10% ).
I ricercatori del sito e gli operatori sanitari hanno assegnato una valutazione migliorata o molto migliorata alla scala CGI-I ( Clinical Global Impression of Improvement ) a più pazienti nel gruppo 0.7 mg/kg/die di Fenfluramina rispetto ai pazienti nel gruppo placebo ( 21, 26%, vs 5, 6%; P=0.001 ).
Il sottotipo di convulsioni che è apparso più responsivo alla Fenfluramina è stato convulsioni tonico-cloniche generalizzate ( 120 su 263, 46% ), con una diminuzione della frequenza del 45.7% nel gruppo 0.7 mg/kg/die di Fenfluramina e del 58.2% nel gruppo 0.2 mg/kg/die di Fenfluramina rispetto a un aumento del 3.7% nel gruppo placebo.
Gli eventi avversi più comuni emersi dal trattamento hanno incluso diminuzione dell'appetito ( 59, 22% ), sonnolenza ( 33, 13% ) e affaticamento ( 33, 13% ).
Non sono stati osservati casi di cardiopatia valvolare o ipertensione arteriosa polmonare.
I risultati di questo studio hanno mostrato che, nei pazienti con sindrome di Lennox-Gastaut, la Fenfluramina rispetto al placebo ha fornito una riduzione significativamente maggiore delle crisi convulsive atoniche e può essere una scelta particolarmente vantaggiosa nei pazienti che soffrono di crisi tonico-cloniche generalizzate. ( Xagena2022 )
Knupp KG et al, JAMA Neurol 2022; 79: 554-564
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