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Buparlisib nei pazienti con recidiva di glioblastoma con attivazione della via della fosfatidilinositolo-3-chinasi


La via di segnalazione della fosfatidilinositolo 3-chinasi ( PI3K ) è altamente attiva nei glioblastomi.
Sono state valutate la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'efficacia dell'inibitore pan-PI3K Buparlisib nei pazienti con glioblastoma ricorrente con attivazione della via PI3K.

È stato condotto uno studio multicentrico, in aperto, a più bracci, di fase II nei pazienti con glioblastoma con attivazione della via PI3K alla prima o seconda recidiva.

Nella coorte 1, i pazienti in programma per la ri-operazione dopo la progressione hanno ricevuto Buparlisib per 7-13 giorni prima dell'intervento chirurgico per valutare la penetrazione del cervello e la modulazione della via PI3K nel tessuto tumorale resecato.

Nella coorte 2, i pazienti non-idonei per il re-intervento hanno ricevuto Buparlisib fino a progressione o tossicità inaccettabile.

Una volta al giorno, Buparlisib 100 mg è stato somministrato in un programma continuo di 28 giorni.

Gli endpoint primari erano l'inibizione della via PI3K nel tessuto tumorale e la farmacocinetica di Buparlisib nella coorte 1 e la sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi ( PFS6 ) nella coorte 2.

Sono stati trattati 65 pazienti ( coorte 1, n=15, coorte 2, n=50 ).

Nella coorte 1, la riduzione del punteggio di immunoistochimica per AKT S473 fosforilata è stata raggiunta in 6 pazienti su 14 ( 42.8% ), ma gli effetti sulla proteina fosforibosomiale S6 S235/236 e la proliferazione non sono stati significativi.
Il livello di farmaco dal tumore al plasma è stato pari a 1.0.

Nella coorte 2, 4 pazienti su 50 ( 8% ) hanno raggiunto PFS6 a 6 mesi e la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediana è stata di 1.7 mesi.

Gli eventi avversi di grado 3 o maggiore più comuni correlati al trattamento sono stati l'aumento della lipasi ( n=7, 10.8% ), l'affaticamento ( n=4, 6.2% ), l'iperglicemia ( n=3, 4.6% ) e valori ALT elevati ( n=3, 4.6% ).

Buparlisib ha presentato una efficacia minima come singolo agente nei pazienti con glioblastoma ricorrente con attivazione della via PI3K.
Sebbene Buparlisib abbia raggiunto una significativa penetrazione cerebrale, la mancanza di efficacia clinica è stata spiegata dal blocco incompleto della via PI3K nel tessuto tumorale.
I risultati di integrazione hanno indicato che ulteriori studi sugli inibitori di PI3K che ottengono un'inibizione della via più completa potrebbero comunque essere giustificati. ( Xagena2019 )

Wen PY et al, J Clin Oncol 2019; 37: 741-750

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