Dati preclinici suggeriscono che il diuretico d’ansa Bumetanide ( Bumex ) possa essere un trattamento efficace per le convulsioni neonatali.
Uno studio ha valutato la dose e la fattibilità della terapia con Bumetanide per via endovenosa come terapia aggiuntiva a Fenobarbitale ( Gardenale ) per il trattamento delle crisi epilettiche neonatali.
In questo studio in aperto, di definizione della dose e fattibilità di fase 1/2, sono stati reclutati neonati a termine più giovani di 48 ore che presentavano encefalopatia ischemica e convulsioni elettrografiche ipossiche senza risposta a dosi di carico di Fenobarbitale da 8 Unità di terapia intensiva ( UTI ) neonatale in tutta Europa.
I neonati sono stati assegnati a ricevere una dose aggiuntiva di Fenobarbitale e uno dei quattro livelli di dose di Bumetanide mediante l'uso di un disegno di intensificazione della dose per valutare la sicurezza e l'efficacia.
Sono stati valutati gli eventi avversi, la farmacocinetica e il burden ( carico ) delle convulsioni per 48 ore mediante monitoraggio con elettroencefalogramma continuo ( EEG ).
L'endpoint primario di efficacia era la riduzione del burden elettrografico delle convulsioni oltre l'80%, senza la necessità di salvataggio con farmaci antiepilettici in più del 50% dei bambini.
Tra il 2011 e il 2013 sono stati esaminati 30 neonati che presentavano convulsioni elettrografiche a causa di encefalopatia ipossico-ischemica.
14 di questi bambini ( 10 maschi ) sono stati inclusi nello studio ( ripartizione della dose: 0.05 mg/kg, n=4; 0.1 mg/kg, n=3; 0.2 mg/kg, n=6; 0.3 mg/kg, n=1 ).
Tutti i neonati hanno ricevuto almeno una dose di Bumetanide con la seconda dose di Fenobarbitale; 3 bambini hanno interrotto lo studio per motivi estranei a Bumetanide, e uno a causa di disidratazione.
Tutti i bambini tranne uno hanno ricevuto anche aminoglicosidi.
5 neonati hanno soddisfatto i criteri EEG per la riduzione delle convulsioni ( uno con 0.05 mg/kg, uno con 0.1 mg/kg e 3 con 0.2 mg/kg ), e solo 2 non hanno necessitato di farmaci antiepilettici di salvataggio ( hanno incontrato i criteri per il salvataggio; uno con 0.05 mg/kg e uno con 0.3 mg/kg ).
Non sono stati registrati effetti tossici a breve termine dose-limitanti, ma 3 degli 11 neonati sopravvissuti hanno sofferto di danni all’udito confermati da test uditivi tra 17 e 108 giorni di età.
Le reazioni avverse non-gravi più comuni sono state disidratazione moderata in uno, ipotensione lieve in 7, e disturbi elettrolitici da lievi a moderati in 12 neonati.
Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di reazioni avverse gravi e prove limitate di riduzione delle convulsioni.
I risultati hanno indicato che Bumetanide come terapia aggiuntiva al Fenobarbitale non migliora il controllo delle crisi convulsive nei neonati che hanno encefalopatia ipossico-ischemica e potrebbe aumentare il rischio di perdita dell'udito, evidenziando i rischi connessi con l'uso off-label dei farmaci nei neonati prima di una valutazione della sicurezza in studi controllati. ( Xagena2015 )
Pressler RM et al, Lancet 2015;14:469-477
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