Da uno studio di estensione di studi di fase I/II è emerso che i giovani pazienti con atrofia muscolare spinale ( SMA ) a insorgenza tardiva, trattati con l'oligonucleotide antisenso Nusinersen ( Spinraza ) hanno mostrato una funzionalità motoria migliorata o stabile a lungo termine.
Nel corso di circa 3 anni di trattamento, Nusinersen ha prodotto un miglioramento dei punteggi medi di tre differenti scale motorie in bambini di 2-15 anni con atrofia muscolare spinale di tipo 2 o 3.
La funzione motoria dei bambini è migliorata e la loro attività si è stabilizzata con una modalità che non era in linea con la normale storia naturale di questa malattia.
Uno dei bambini con atrofia muscolare spinale di tipo 2 ha acquisito la capacità di camminare autonomamente dopo circa 18 mesi di trattamento e ha continuato a migliorare durante lo studio.
Due dei quattro bambini con atrofia muscolare spinale di tipo 3 che avevano perso la capacità di camminare prima dello studio hanno iniziato a recuperare la loro capacità di camminare in modo indipendente.
I risultati hanno confermato un precedente studio che aveva indicato che Nusinersen era in grado di arrestare o invertire la progressione della atrofia muscolare spinale, ed estendere la fascia di età e il periodo di tempo di trattamento con Nusinersen nei bambini con atrofia muscolare spinale a esordio tardivo.
La atrofia muscolare spinale è una malattia neurodegenerativa causata da delezioni o mutazioni omozigoti nel gene SMN1.
Nusinersen modifica lo splicing dell’RNA pre-messaggero di SMN2, con conseguente aumento dei livelli di proteina SMN a lunghezza intera.
L' atrofia muscolare spinale di tipo 1 è la forma più comune e più grave della malattia; i sintomi iniziano tipicamente prima dei 6 mesi di età e i neonati hanno un tasso di sopravvivenza dell'8% a 20 mesi.
I sintomi della atrofia muscolare spinale di tipo 2 compaiono dopo i 6 mesi di età: i bambini possono sedersi e alcuni possono stare eretti con un supporto, ma non sono in grado di camminare.
I sintomi della atrofia muscolare spinale di tipo 3 iniziano dopo che i bambini hanno compiuto 18 mesi: i bambini possono camminare ma diventare progressivamente più deboli e alcuni perdere la capacità di camminare nel tempo.
Prima della disponibilità di Nusinersen la cura della atrofia muscolare spinale era limitata a sforzi di supporto incentrati sulla gestione polmonare, con molti genitori di bambini con malattia grave di tipo 1 che optavano per le cure palliative invece della ventilazione assistita permanente.
Nello studio, i ricercatori hanno preso in esame 28 bambini ( 11 con SMA di tipo 2; 17 con SMA di tipo 3 ) che avevano ricevuto inizialmente Nusinersen a dosi crescenti ( 3, 6, 9, 12 mg ) in uno studio di fase Ib/IIa di 253 giorni, ed erano eleggibili per continuare il trattamento in uno studio di estensione di 715 giorni con dose singola ( 12 mg ).
Nello studio di estensione, i bambini hanno ricevuto quattro dosi da 12 mg di Nusinersen per via intratecale ogni 6 mesi.
I punteggi medi sono migliorati in tutti i test motori: HFMSE ( Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded ), ULM ( Upper Limb Module ) e 6MWT ( 6-Minute Walk Test ), alla visita del giorno 1150.
Nel test HFMSE di stare seduto senza supporto, rotolamento, inginocchiamento o stazione eretta con o senza supporto, il miglioramento medio rispetto al basale è stato di 10.8 punti per i bambini con SMA di tipo 2 e di 1.8 punti per quelli con SMA di tipo 3 ( i punteggi iniziali erano più alti nel gruppo 3 ).
Studi di storia naturale della malattia hanno mostrato che i pazienti con SMA di tipo 2 diminuiscono tali punteggi in media di 1.7 punti nello stesso periodo di tempo.
Nel test ULM della funzione del braccio, i bambini con SMA di tipo 2 sono migliorati di una media di 4.0 punti rispetto al basale.
Nel test 6MWT, i bambini con SMA di tipo 3 che potevano camminare all'inizio dello studio sono migliorati in media di 92 metri nel periodo dello studio stesso.
In generale, i bambini con SMA di tipo 3 diminuiscono la distanza percorsa di una media di 1.5 metri durante un periodo analogo.
I valori del potenziale d’azione muscolare composto erano relativamente stabili e non sono emersi nuovi problemi di sicurezza riguardo al farmaco.
Tutti i bambini hanno presentato almeno un evento avverso, più comunemente sindrome post-puntura lombare e cefalea.
Nessun bambino ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi.
Lo studio ha diversi limiti, tra cui la piccola dimensione del campione, la mancanza di un gruppo di controllo e il disegno è in aperto. ( Xagena2019 )
Fonte: Neurology, 2019
Neuro2019 MalRar2019 Med2019 Farma2019
